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作者：趙國屏、劉陳立
合成生物學(xué)從學(xué)術(shù)界“出圈”
9月底，北京香山，召開了以“定量合成生物學(xué)”為主題的學(xué)術(shù)討論會(香山科學(xué)會議第S64次學(xué)術(shù)討論會)。40余位在“系統(tǒng)生物學(xué)”、“合成生物學(xué)”、“定量生物學(xué)”等領(lǐng)域卓有建樹的學(xué)者圍繞合成生物學(xué)的基礎(chǔ)理論研究、技術(shù)創(chuàng)新和工程應(yīng)用以及我國在合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展戰(zhàn)略，針對“合成生物學(xué)使能技術(shù)”、“‘黑箱’理論與人工智能”、“多尺度‘白箱’定量理論”和“合成生物學(xué)的醫(yī)學(xué)與工程應(yīng)用”4個議題展開深入而具有建設(shè)性的研討。
如果說這還只是合成生物學(xué)發(fā)展腳步漸疾的“常規(guī)學(xué)術(shù)動靜”，那么下面發(fā)生的事情，就一定不是偶然了。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已有廣東、湖北、云南、甘肅、北京、上海、山西、江蘇、天津、浙江、海南、內(nèi)蒙古、寧夏、黑龍江、河北等15個省(區(qū)市)發(fā)布了科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃。我們研讀發(fā)現(xiàn)，其中有10個省(區(qū)市)科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃均明確提到有關(guān)合成生物學(xué)的規(guī)劃和意見；雖然側(cè)重點各有不同，但強調(diào)合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，并以其引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)提升甚至產(chǎn)業(yè)革命的核心理念基本是一致的。
比如，在《廣東省科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃》中，提出將合成生物學(xué)領(lǐng)域作為“前沿技術(shù)和顛覆性技術(shù)研究”實施研發(fā)專項。廣東省還在行動計劃中明確，要“提升合成生物系統(tǒng)的定量可預(yù)測設(shè)計能力”“推動合成生物技術(shù)在工業(yè)生物智造、疾病診療、環(huán)境安全、能源安全與國家安全等領(lǐng)域的顛覆性前沿技術(shù)創(chuàng)新與工程化應(yīng)用”。
顯然，“政”“學(xué)”呼應(yīng)之下，合成生物學(xué)即將呈現(xiàn)出的“研”“產(chǎn)”“用”并舉的發(fā)展格局。另一方面，如果從這一發(fā)展格局視角出發(fā)，總結(jié)合成生物學(xué)發(fā)展過程中積累的經(jīng)驗教訓(xùn)，也不難“倒逼”出合成生物學(xué)發(fā)展的科技戰(zhàn)略布局，特別是真正認(rèn)識到其核心理論與技術(shù)工程平臺的突破，將在我國科學(xué)進步與經(jīng)濟發(fā)展進程中承載重要使命。
破解合成生物學(xué)瓶頸問題
合成生物學(xué)理念有兩個緣起，一是從合成化學(xué)開始，經(jīng)基因重組技術(shù)帶來的“人工合成生命”愿景到本世紀(jì)初全人工合成基因組支原體Synthia的誕生所形成的以合成人造生命為目標(biāo)的理念。另一方面，則是基于本世紀(jì)初采用生物元件-底盤構(gòu)建邏輯線路成功的突破，將工程科學(xué)的“設(shè)計-合成-測試-學(xué)習(xí)”理念引入生命科學(xué)，形成了以采用工程科學(xué)策略改造或創(chuàng)造人工生命系統(tǒng)的學(xué)科，也被稱為工程生物學(xué)。經(jīng)過過去20年的實踐，這兩個理念不斷融合，可以把“合成生物學(xué)”綜合為以工程科學(xué)理念研究生命，實現(xiàn)生命過程工程化和工程化合成人造生命體系這樣一個高度交叉融合的前沿學(xué)科。合成生物學(xué)的任務(wù)是用知識達(dá)到構(gòu)建事物的目的，以增進人們對工程生命體與自然生命體的基礎(chǔ)認(rèn)識。
合成生物學(xué)通過從頭設(shè)計復(fù)雜生命體，為認(rèn)識和改造生物提供“自下而上”的理論指導(dǎo)(即“造物致知”)，進而為相關(guān)重要科學(xué)問題的解決帶來新機遇，因此成為當(dāng)前生命科學(xué)發(fā)展的前沿?zé)狳c之一。然而，合成生物學(xué)也面臨著重大挑戰(zhàn)，即缺乏可預(yù)測性設(shè)計(或稱“理性設(shè)計”)的指導(dǎo)，這也是制約合成構(gòu)建更復(fù)雜、更可控的生物系統(tǒng)的關(guān)鍵瓶頸。
眾所周知，無論是構(gòu)建具有新功能的生物系統(tǒng)，還是重構(gòu)、改造現(xiàn)有生物系統(tǒng)，都需要具備“基于理解生命系統(tǒng)規(guī)律的理性設(shè)計能力”。迄今人們對于生命系統(tǒng)規(guī)律的理解，采用的是系統(tǒng)生物學(xué)的方法，即采用分析(還原論)與綜合(系統(tǒng)論)的手段，直接探究生命系統(tǒng)形成發(fā)展運動的規(guī)律。由于生命是一個超級復(fù)雜的系統(tǒng)，其運行的規(guī)律基本是非線性的，因而對于其規(guī)律的工程化抽象，不僅困難，甚至是“難以企及”的。因此，在上世紀(jì)80年代，一批學(xué)科交叉的學(xué)者們用一種全新的，統(tǒng)一的視角來認(rèn)識復(fù)雜系統(tǒng)，大量運用隱喻和類比的方法，尋找不同系統(tǒng)之間的共性，提出了“涌現(xiàn)”的概念，就是指系統(tǒng)中的個體遵循簡單的規(guī)則，通過局部的相互作用構(gòu)成一個整體的時候，一些新的屬性或者規(guī)律就會突然在系統(tǒng)的層面誕生。我們認(rèn)為對生命功能涌現(xiàn)性的理解將使得合成生命體系的理性設(shè)計真正置于工程科學(xué)理論之上。而這種超越現(xiàn)象描述、尋找生命體系在各個層次過渡態(tài)上發(fā)生“涌現(xiàn)”的定量規(guī)律，正是合成生物學(xué)構(gòu)建其自身理論架構(gòu)，從描述科學(xué)與實驗科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)槔碚摽茖W(xué)的核心。
所謂理性設(shè)計，就是“可預(yù)測性”設(shè)計；而要可預(yù)測，就必須將規(guī)律定量化。建立定量關(guān)系、發(fā)展定量理論，目前有兩種解決思路：一是傳統(tǒng)的“定量生物學(xué)”的方法，即通過定量表征和數(shù)理建模的研究方法，構(gòu)建知識驅(qū)動的“白箱模型”；二是結(jié)合自動化產(chǎn)生大數(shù)據(jù)與機器學(xué)習(xí)等“人工智能”方法，構(gòu)建數(shù)據(jù)驅(qū)動的“黑箱模型”。二者都指向同一目標(biāo)，即用數(shù)理邏輯與定量關(guān)系研究自然現(xiàn)象。兩者綜合，定量生物學(xué)是應(yīng)用數(shù)理思維，研究生物系統(tǒng)基本原理，旨在用簡單定量關(guān)系描述復(fù)雜生物過程，進而幫助人們可預(yù)測地設(shè)計合成生命體；反過來，運用合成生物學(xué)自下而上的工程化平臺技術(shù)，系統(tǒng)產(chǎn)生大量生物學(xué)數(shù)據(jù)，不僅支撐了“黑箱模型”的機器學(xué)習(xí)，而且可以通過構(gòu)建合成生物系統(tǒng)，驗證定量生物學(xué)的“白箱模型”。當(dāng)然，如果可以解讀人工智能學(xué)習(xí)得到的理論規(guī)律，就能讓“黑箱模型白箱化”，還可通過構(gòu)建合成生物系統(tǒng)，驗證定量生物學(xué)對生命現(xiàn)象的定量預(yù)測，真正解析“涌現(xiàn)”的理論規(guī)律。
可見，定量生物學(xué)和合成生物學(xué)的交叉互補，是在當(dāng)前發(fā)展階段上，從根本上促進合成生物學(xué)學(xué)科以及相關(guān)工程應(yīng)用發(fā)展的關(guān)鍵核心與歷史機遇。當(dāng)然，迎接這一機遇，也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。為此，我們在這次香山會議上提出“定量合成生物學(xué)”的研究方向，希望能集各領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者的智慧，抓住機遇，實現(xiàn)合成生物學(xué)的又一次躍遷。
建設(shè)整體化定量合成生物學(xué)體系
在生物研究中，基于理性設(shè)計原理和合成構(gòu)建技術(shù)的“設(shè)計—合成—測試—學(xué)習(xí)”研究循環(huán)，往往速度慢、效率低，且高度依賴于昂貴的人力成本。所以，自動化、高通量的設(shè)備平臺和標(biāo)準(zhǔn)化的實驗方法、算法和流程，將是未來的合成生物學(xué)不可或缺的一部分。比如，2020年發(fā)表在《自然》雜志的“人工智能機器人化學(xué)家”就屬于此類技術(shù)進化的應(yīng)用典范。
基于此，我們提出，要建設(shè)理論(理性設(shè)計)、技術(shù)(合成能力)、工程(自動化平臺)三者相輔相成的合成生物學(xué)體系，進而以此推動合成生物學(xué)研究由定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和整體化的變革。
具體而言，首先，要在分子到亞細(xì)胞(細(xì)胞器)再到細(xì)胞的“涌現(xiàn)”層次上發(fā)展定量合成生物學(xué)，包括定量描述和預(yù)測基因回路與細(xì)胞行為，發(fā)展生命體系定量理解與理性設(shè)計的基礎(chǔ)理論框架，建立復(fù)雜生物系統(tǒng)的設(shè)計理論、從頭設(shè)計原則和數(shù)學(xué)模型，探索生命體維系運轉(zhuǎn)的基本規(guī)律。
其次，要大力發(fā)展使能技術(shù)，進而提升大片段DNA合成、基因組組裝、生物原件功能設(shè)計與定向進化、基因回路設(shè)計、自動化建模及仿真測試能力。
其三，要建設(shè)自動化、高通量的構(gòu)建平臺，發(fā)展高通量、數(shù)字化、標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)計、合成、測試技術(shù)體系。
第四，要發(fā)展相應(yīng)的機器學(xué)習(xí)能力，包括硬件和軟件能力，特別要做好數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化以及整合交互使用與知識圖譜構(gòu)建的基礎(chǔ)性工作。
推動我國合成生物學(xué)高質(zhì)量發(fā)展的五條建議
我國在合成生物學(xué)領(lǐng)域雖然起步比國際上晚了十多年，但經(jīng)過近十年來不同學(xué)科與領(lǐng)域的專家合作攻關(guān)以及國際合作，已奠定了相當(dāng)好的研究基礎(chǔ)。在定量合成生物學(xué)香山會議上，20余家單位的40余位專家學(xué)者深入探討合成生物學(xué)的科學(xué)問題和主要瓶頸并達(dá)成多方共識。為推動我國合成生物學(xué)高質(zhì)量發(fā)展，強化合成生物技術(shù)戰(zhàn)略科技力量，進一步構(gòu)建合成生物學(xué)戰(zhàn)略布局，我們提出了如下建議：
一是必須充分認(rèn)識合成生物學(xué)對于當(dāng)今世界國際競爭、國家安全與國內(nèi)民生的重大戰(zhàn)略意義，建議國家對合成生物學(xué)增強基礎(chǔ)研究投入，并組織多學(xué)科交叉合作團隊，進行系統(tǒng)的基礎(chǔ)理論和核心技術(shù)研究攻關(guān)。
其中，發(fā)展定量合成生物學(xué)將轉(zhuǎn)變研究范式，涉及多個學(xué)科領(lǐng)域以及先進生物技術(shù)、數(shù)據(jù)科學(xué)與工程技術(shù)的結(jié)合，屬于國際科學(xué)研究的前沿，需要更廣泛、深入的學(xué)科交叉與合作。因此要吸引多學(xué)科人才，加快推動國家級科研載體平臺及產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心建立。發(fā)展定量合成生物學(xué)是我國占據(jù)科技前沿制高點的一次重要機遇，要認(rèn)識到這對于推進我國合成生物學(xué)基礎(chǔ)理論研究和技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)先國際水平的重大戰(zhàn)略價值。
二是在合成生物使能技術(shù)方面，建議聚焦于發(fā)展更高效、更精準(zhǔn)、更智能的基因改造技術(shù)和基因組的精準(zhǔn)合成與重排技術(shù)，開發(fā)對亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)進行理性設(shè)計、構(gòu)建與拓展的手段，探索無細(xì)胞體系與人造膜系統(tǒng)的生物功能設(shè)計與構(gòu)建技術(shù)以及先進合成生物學(xué)分析技術(shù)，例如多組學(xué)技術(shù)、單細(xì)胞技術(shù)、單分子技術(shù)等。這些前沿技術(shù)是合成生物學(xué)發(fā)展的工具與基礎(chǔ)，我國目前已取得了良好的成績，應(yīng)當(dāng)持續(xù)發(fā)力，占領(lǐng)前沿技術(shù)研究制高點。
三是建議大力發(fā)展前沿數(shù)據(jù)科學(xué)與人工智能相結(jié)合的、面向合成生物學(xué)的黑箱理論與方法。
人工智能輔助生物計算是國際上最重要的前沿方向之一。建議聚焦于發(fā)展面向合成生物學(xué)的人工智能技術(shù)平臺，實現(xiàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，解決數(shù)據(jù)偏向性問題，并建設(shè)開放共享有效的數(shù)據(jù)庫和計算平臺。建議發(fā)展結(jié)合物理模型與機器學(xué)習(xí)的可解釋黑箱模型，發(fā)展兼顧速度與精度的生物計算方法以及利用人工智能對生物元件高精度預(yù)測、輔助生物元件理性設(shè)計的方法。
四是建議加強發(fā)展合成生物學(xué)領(lǐng)域的多尺度白箱定量理論，利用合成生物學(xué)的手段推動理論研究，將定量理論作為指導(dǎo)合成生物學(xué)理性設(shè)計的基礎(chǔ)。
此方面的前沿科學(xué)問題包括：發(fā)展適用于復(fù)雜生物系統(tǒng)的設(shè)計原理，實現(xiàn)范式轉(zhuǎn)化；研究合成基因回路在資源競爭條件下的協(xié)調(diào)策略；探索具有抗噪和魯棒性功能的系統(tǒng)設(shè)計；探索進化論的定量理論等。
構(gòu)建白箱模型，需要獲取標(biāo)準(zhǔn)化、定量化實驗數(shù)據(jù)，可以通過建立唯象模型來掌握系統(tǒng)的運行規(guī)律，并進一步歸納、提煉出具有普適性的理論框架，最終利用理論達(dá)到生物系統(tǒng)的理性設(shè)計與精準(zhǔn)合成這一工程目標(biāo)。這方面的研究國際上尚未建立體系，有巨大的發(fā)展空間，也是未來的發(fā)展方向，需要得到各級政府重視。
五是建議加強重視合成生物學(xué)的醫(yī)學(xué)與工程應(yīng)用，充分發(fā)揮合成生物學(xué)在民生、醫(yī)療、經(jīng)濟、能源、環(huán)境和安全等方面的發(fā)展前景與戰(zhàn)略意義。
為了推動合成生物學(xué)的應(yīng)用研究，應(yīng)加強學(xué)科交叉與產(chǎn)業(yè)配套。合成生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，需要合成生物技術(shù)與工程技術(shù)的有機結(jié)合，其復(fù)雜性和難度表現(xiàn)為較大跨度的多學(xué)科交叉，涉及到醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、生物物理學(xué)、生物化學(xué)、納米技術(shù)、電子工程等，需要加強學(xué)科交流與國內(nèi)國際合作。同時，應(yīng)當(dāng)提升科技支撐，加強產(chǎn)業(yè)配套，在解決好底層基礎(chǔ)理論構(gòu)建以及技術(shù)概念驗證之后，加快產(chǎn)業(yè)化進程，在市場與資本的雙重推動下，加速我國技術(shù)壁壘的形成，實現(xiàn)我國合成生物技術(shù)與產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
總結(jié)來說，我們期待基礎(chǔ)生命科學(xué)研究與合成生物學(xué)研究兩者的螺旋上升，這將真正開啟生命科學(xué)研究革命之門，同時針對工業(yè)、農(nóng)業(yè)、健康、能源、環(huán)境、材料、信息、工程等國民經(jīng)濟領(lǐng)域重大需求，不斷引領(lǐng)新一代生物技術(shù)和工程生物學(xué)發(fā)展。
趙國屏：中國科學(xué)院院士、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心首席科學(xué)家、中科院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心合成生物學(xué)重點實驗室專家委員會主任
劉陳立：中科院深圳先進院合成生物學(xué)研究所所長、中國科學(xué)院定量工程生物學(xué)重點實驗室主任、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院院長、合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施首席科學(xué)家
（來源：中國新聞網(wǎng)）
(編輯：王思博)
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